Akademik Veri Yönetim Sistemi
Özdemir A. (Yürütücü), Altıntop M. D., Sağlık Özkan B. N.
TÜBİTAK Projesi, 2024 - 2025
Tüm kanser türleri arasında meme kanseri, kadınlar arasında en sık görülen kötü huylu tümördür ve kadınlarda kansere bağlı ölümlerin ikinci sebebidir. Meme kanseri çoğunlukla menopoz sonrası kadınlarda görülen, östrojen ve progesteron gibi hormonların sebep olduğu bir hastalıktır. Östrojen hormonu, meme tümörlerinin hücresel büyümesi ve çoğalmasına neden olur. Östrojenin karsinojeneze katkısı, östrojen reseptörleri aracılığıyla hücre proliferasyonunun artması ve östrojenin oksidatif metabolizması sonucu oluşan reaktif kinon metabolitlerinin DNA hasarı oluşturması ile açıklanmaktadır. Östrojeni hedef alan iki tür terapötik yaklaşım mevcuttur. Bunlardan biri östrojenlerin sentezinde yer alan aromataz enzimi aktivitesi üzerinde etkili olan selektif östrojen enzim modülatörlerinin (letrozol, anastrozol, formestan ve eksemestan) kullanımı, diğeri ise; östrojen reseptörlerine bağlanıp reseptörde konformasyonel değişikliklere neden olan selektif östrojen reseptör modülatörlerinin (tamoksifen gibi) kullanımıdır.
Aromataz (CYP19A) enzim inhibisyonu, tümörlü meme dokusunda androjenlerin östrojenlere dönüşümünü inhibe eden diğer bir hedeftir. Östrojene bağımlı meme kanserlerinin baskılanmasında aromataz enzim inhibitörleri (kimyasal yapı olarak steroidal [formestan, eksemestan] ve non-steroidal [anastrazol, letrozol] olmak üzere) kullanılır. Aromataz inhibitörlerinin kullanımı ile meme kanserine bağlı olarak meydana gelen vaka ve ölümlerin azaldığı bildirilmiştir. Menopoz sonrası kadınların aromataz inhibitörü ilaçlarla tedavisinde; uykusuzluk, artralji, baş ağrısı, bulantı gibi yan etkiler gözlemlenmekte ve tedaviye karşı direnç gelişebilmektedir. Bu yüzden tedavide kullanılan bu ilaçlara alternatif olabilecek, yan etki potansiyeli düşük yeni molekül arayışları devam etmektedir.
Tiyazol halkası, antikanser ilaç tasarımı ve geliştirilmesinde önemli bir farmakofor grup olarak dikkat çekmektedir. Tiazofurin, dabrafenib, iksabepilon, dasatinib, alpelisib ve bleomisin tiyazol halkası taşıyan antikanser etkinliğe sahip ilaçlardır. Tiyazol halkası taşıyan bileşikler; aromataz, topoizomeraz, epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) TK?lar başta olmak üzere kanser patogenezinde önemli enzimlerin inhibisyonu gibi farklı etki mekanizmalarıyla antikanser etkilerini göstermektedir.
Piridin halkası da ilaçların ve biyoaktif moleküllerin farmakolojik profilleri üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Abemasiklib, neratinib, akalabrutinib, lorlatinib, alpelisib, peksidardinib, aksitinib, imatinib, sorafenib, regorafenib, tivozanib, ivosidenib ve enasidenib piridin halkası taşıyan antikanser etkinliğe sahip ilaçlardır. Piridin halkası taşıyan bileşikler; androjen reseptörü, topoizomeraz, EGFR TK?ları başta olmak üzere kanser patogenezinde önemli enzimlerin/reseptörlerin inhibisyonu gibi farklı etki mekanizmalarıyla antikanser etkilerini göstermektedir. Bu ilaçlardan; palbosiklib, ribosiklib, trilasiklib, abemasiklib, neratinib ve alpelisib meme kanseri tedavisinde özellikle kullanılmaktadır.
Proje kapsamında aromataz enzim inhibitörü bileşiklere ulaşılabilme hedefi ?azaltılmış östrojen seviyesi sayesinde meme kanserinde terapötik yarar sağlayabilme?? hipotezine dayandırılarak 11 adet yeni tiyazolopiridin bileşiği sentezlenerek, kimyasal yapıları; IR, NMR ve HRMS ile tespit edilecektir. Bileşiklerin sitotoksik/antikanser aktiviteleri ve selektiviteleri, aromataz enzim inhibisyon çalışmaları, etkili bileşiklerin moleküler docking ve dinamik çalışmaları ile elde edilecek enzim-ligant etkileşim sonuçları ve yapı aktivite ilişkileri de araştırılıp rapor edilecektir. Ayrıca, mevcut kemoterapötikler ve aromataz inhibitörlerine ait yan etki, direnç gibi problemleri azaltma-giderme ve selektiviteyi arttırma potansiyeli öngörülen bu bileşiklerden umut verici neticeler bulunursa, etkin bileşikler ile in vivo ileri çalışmaların planlanması ve ulusal/uluslararası patent başvurularının yapılması da planlanmaktadır.